Die Antwort steckt im Zebrafisch: Neue Ursache zur Entstehung von Diabetes entdeckt

Für seine Forschung nutzt Kroll genetisch veränderte Zebrafische mit spezifischen Änderungen im Glukose- und Insulinstoffwechsel, die auch beim Menschen einen Diabetes verursachen. Diese Zebrafische zeigen die typischen Veränderungen in den Blutgefäßen, Augen und Nieren, wie sie häufig in diabetischen Patienten und Patientinnen beobachtet werden. Die als diabetische Retinopathie und diabetische Nephropathie bezeichneten Krankheitsbilder und können bis hin zur Erblindung und Dialysepflicht führen.

Auf ihrer Suche nach molekularen Schaltern im Stoffwechsel des Zebrafischs, die sich möglicherweise zur Diagnostik und für neue Therapien des Diabetes nutzen lassen, haben die Wissenschaftler nun einen Schutzmechanismus entdeckt, der, wenn er ausgehebelt wird, beim Fisch die gleichen Folgen zeigt wie der Typ-2-Diabetes im Patienten.

Neben den klassischen Risikofaktoren der Diabeteserkrankung wie Bewegungsmangel, falsche Ernährung und das Alter, steht im Zentrum der Forschung von Professor Kroll der Metabolismus, also Stoffwechselwege, die unter anderem durch die Nahrungsaufnahme im Körper aktiviert werden. Hier wurde in den letzten Jahren gezeigt, dass eine Reihe von ungewollten und zum Teil problematischen Verbindungen entstehen, die im Organismus die Funktion der Proteine, Fette und des Erbguts (DNA) verändern können, was längerfristig zu verschiedenen Erkrankungen, und eben auch zum Diabetes, führen kann. Zu diesen Verbindungen gehören auch sogenannte reaktive Aldehyde, die aufgrund ihrer chemischen Struktur sehr reaktionsfreudig sind.

Was, wenn die Schutzmechanismen des Körpers ausfallen?

Um diese im Stoffwechsel gebildeten Aldehyde schnell abbauen zu können, hat der Körper vielfältige Schutzmechanismen entwickelt. Was aber passiert, wenn diese Schutzmechanismen ausfallen? Genau diese Frage hat Kroll mit seinem Team untersucht. Die Wissenschaftler deaktivierten im Zebrafisch ein Enzym (Akr1a1a), das im Normalfall das Aldehyd Acrolein unschädlich macht. Die Fische zeigten daraufhin erhöhte Mengen an Acrolein und entwickelten einen Diabetes sowie diabetische Organschäden in Augen und Nieren. Als Ursache zeigte sich eine Insulinresistenz, wie sie auch im Typ-2-Diabetes in diabetischen Patienten auftritt.

„Diese Erkenntnisse erweitern unser Verständnis zur Entstehung der Diabeteserkrankung wesentlich“, sagt Kroll. Sie zeigen, dass neben den klassischen Risikofaktoren Veränderungen im Metabolismus eine zentrale Ursache für die Entstehung des Diabetes sind.

Prävention und Therapie verbessern

Ob sich die reaktiven Aldehyde als Biomarker zur Vorhersage der Entstehung des Diabetes und der späteren Ausprägung diabetischer Organschäden eignen, ist eine der Fragestellungen, denen Kroll künftig mit seinem Team und Kollaborationspartnern nachgehen wird. Darüber hinaus wollen sie aufklären, was einen Ausfall der Schutzsysteme bewirken kann und ob die Schutzsysteme oder auch die reaktiven Aldehyde Ansatzpunkte zur Prävention und Therapie des Diabetes und seiner Folgeerkrankungen sein können.

Originalpublikation
Haozhe Qi, Felix Schmöhl, Xiaogang Li, Xin Qian, Christoph T. Tabler, Katrin Bennewitz, Carsten Sticht, Jakob Morgenstern, Thomas Fleming, Nadine Volk, Ingrid Hausser, Elena Heidenreich, Rüdiger Hell, Peter Paul Nawroth, Jens Kroll: Reduced Acrolein Detoxification in akr1a1a Zebrafish Mutants Causes Impaired Insulin Receptor Signaling and Microvascular Alterations. Advanced Science. DOI: https://doi.org/10.1002/advs.202101281

Quelle: Universitätsmedizin Mannheim/Cornelia Meier